komunikace

Foto: Mimzy / Pixabay

Nová studie Northwesternské univerzity fakulty medicíny pomáhá vysvětlit, jak změny v genu SCN2A ovlivňují, zda se u dítěte vyvine autismus nebo epilepsie, věk, ve kterém záchvaty začínají u epilepsie, a závažnost dalších postižení dítěte.

Genetická změna, nebo varianta v genu zvaném SCN2A, je známou příčinou dětských záchvatů, poruch autistického spektra a mentálního postižení, stejně jako široké škály dalších středně těžkých až hlubokých poruch mobility, komunikace, příjmu potravy a vidění.

Změny v genu SCN2A ovlivňují věk nástupu záchvatu a závažnost jiných neurologických poruch u postižených dětí.

• Poruchy související s SCN2A, ačkoli jsou v běžné populaci vzácné, jsou jedním z častějších jednogenových neurovývojových stavů charakterizovaných infantilními záchvaty, poruchou autistického spektra a mentálním postižením.
• Závažnost těchto poruch se velmi liší od člověka k člověku.
• Zjištění by měla pomoci lépe identifikovat pacienty, kteří jsou nejvhodnější pro klinické zkoušky nových přesných léků a genových terapií.

Závažnost těchto poruch se může velmi lišit od člověka k člověku, ale málo je známo o tom, co se děje na úrovni proteinu SCN2A, aby způsobily tyto rozdíly. Tato zjištění pomohou lépe identifikovat pacienty, kteří jsou nejvhodnější pro klinické zkoušky nových přesných terapií, včetně těch, které se zaměřují na samotný gen SCN2A.

Analýza sodíkových kanálů

Studie představuje spolupráci mezi akademickou laboratoří v Northwesternu a nadací FamilieSCN2A Foundation, skupinou pro obhajobu vzácných onemocnění vedenou rodiči. Studie připravenosti na klinické zkoušky SCN2A (SCN2A-CTRS) přijala 81 rodin z celého světa a shromáždila podrobná klinická data a informace k identifikaci jejich variant SCN2A . Střední věk byl 5,4 roku. Nejmladšímu účastníkovi byl 1 měsíc a nejstaršímu 29 let.

Severozápadní tým rozsáhle analyzoval funkční účinky každé varianty SCN2A na sodíkové kanály, drobné brány v membránách nervových buněk, které řídí tok sodíkových iontů do buňky a pomáhají neuronům v mozku správně fungovat. Varianty v genu SCN2A mění fungování sodíkového kanálu. V závislosti na individuální variantě může být kanál hyperaktivní (sodíkové ionty proudí volněji) nebo zcela neaktivní (kanál nefunguje vůbec). Existují varianty, které umožňují, aby kanál fungoval složitějšími způsoby.

Studie zjistila spektrum účinků variant SCN2A na funkci sodíkových kanálů od hyperaktivních až po zcela neaktivní kanály. Důležité je, že klinický stav dítěte se měnil s funkčním dopadem na kanál. Hyperaktivní kanály byly obecně spojeny s nástupem záchvatů v prvním týdnu života. Více zhoršená funkce kanálu byla častější, když byl věk nástupu záchvatu vyšší. Ve skutečnosti téměř všichni ti bez záchvatů měli zcela neaktivní sodíkové kanály. 

Závažnost dalších vlastností souvisejících s onemocněním také sledovala tento gradient s těmi nejvážněji postiženými (neschopnými chodit, komunikovat, jíst, používat ruce), kteří mají nejnižší věk při nástupu záchvatu a hyperaktivní kanály. Jak se věk při nástupu záchvatů zvyšoval a kanály byly méně aktivní, závažná neurologická poškození u dítěte měla tendenci být méně závažná.

„Dříve jsme věděli, že změny v genu SCN2A byly spojeny se záchvaty začínajícími již v novorozeneckém období a až do několika prvních let života,“ řekl spolukorespondent Dr. Alfred George, předseda farmakologie na Northwesternské lékařské fakultě Feinbergerovy univerzity. „Těmto asociacím jsme rozuměli příliš zjednodušeně.

„Naše nová studie objasňuje vztah mezi funkčními důsledky mutací SCN2A, primárním fenotypem (autismus versus epilepsie a věk při nástupu záchvatu u pacientů s epilepsií) a celkovou závažností poškození dítěte (mobilita atd..)“

Zjištění zpochybňují převládající porozumění

Mezi vědci převládá názor, že časné záchvaty jsou spojeny pouze s hyperaktivními sodíkovými kanály a nedostatečně aktivní nebo neaktivní kanály jsou spojeny s autismem, řekl George. Je to však složitější a děti s časným nástupem, v prvních třech měsících, ale po bezprostředním novorozeneckém období, hyperaktivní kanály nemají. 

„To je důležité, protože nové přesné léky, které jsou nejvhodnější pro hyperaktivní varianty SCN2A, by mohly být škodlivé pro ty, kteří mají málo aktivní nebo neaktivní varianty,“ řekl George. „Spoléhání se pouze na věk nástupu záchvatu jako kritéria pro zařazení do klinických studií riskuje zařazení nevhodných pacientů.“

Lékařka Anne Bergerová, pomocná profesorka neurologie na Feinbergu, vedoucí výzkumnice SCN2A-CTRS a spoluautorka odpovídající studie, zdůraznila, že „v éře přesné medicíny pro vzácná genetická onemocnění tato spolupráce mezi rodinnou nadací a velkým Projektem financovaný NIH je příkladem nových partnerství, která jsou potřebná, aby poskytla rychlé odpovědi na kritické otázky a položila základy pro úspěšný vývoj léků na těžké neurovývojové poruchy, jako jsou ty spojené s SCN2A. 

Článek byl upraven z tiskové zprávy Northwesternské univerzity fakulty medicíny. Studie byla publikována 24. dubna v Brain, špičkovém neurologickém časopise. Christopher Thompson, odborný asistent pro výzkum farmakologie na Feinbergu, je spoluprvním autorem studie.