spermie | LadyYou

Pro muže nejsou k dispozici žádné antikoncepční pilulky, to se může změnit

26/05/2024 Iveta Mauci 0 komentářů antikoncepce, CDD-2807, DNA, Lékařská fakulta Baylor College, medicína, muži, protein, spermie, Stk33245 Zobrazení 3 min read

Světová populace se za posledních 60 let zvýšila více než 2,6krát a rostoucí trend pokračuje. Vědci už roky zkoumají vývoj mužské antikoncepce, přesto to nevedlo k nalezení antikoncepční pilulky pro muže.

Podle prognóz vzroste počet lidí žijících na naší planetě z 8 na 9 miliard už v roce 2037. Tato čísla podtrhují potřebu dodržování plánovaného rodičovství. V posledních desetiletích však došlo v oblasti antikoncepce jen k omezeným průlomům. Konkrétně pro muže nejsou k dispozici žádné perorální antikoncepční pilulky.

Ve studii, kterou vědci z Lékařské fakulty Baylor College publikovali v odborném časopise Science, ukazují na zvířecích modelech, že nový nehormonální přístup zaměřený na spermie, nabízí slibnou možnost „vratné“ antikoncepce u mužů.

„Přestože vědci zkoumají několik strategií pro vývoj mužské antikoncepce, stále nemáme antikoncepční pilulku pro muže,“ uvedl autor studie MUDr. Martin Matzuk, ředitel Centra pro objevování léků a vedoucí katedry patologie a imunologie na Baylorově univerzitě. „V této studii jsme se zaměřili na nový přístup. Identifikaci malé molekuly, která by inhibovala serin/treonin kinázu 33 (STK33), protein, který je specificky potřebný pro plodnost u mužů. V tomto případě i u myší.“

Naděje v proteinech

Předchozí výzkum ukázal, že protein STK33 je obohacený ve varlatech a je specificky vyžadovaný pro tvorbu funkčních spermií. U myší vede vyřazení genu Stk33 k neplodnosti v důsledku abnormálních spermií a jejich špatné pohyblivosti. U mužů vede mutace genu STK33 k neplodnosti způsobené stejnými defekty spermií, jaké byly zjištěné u myší s vyřazeným genem Stk33. Nejdůležitější je, že myši a muži s těmito mutacemi nemají žádné jiné vady a dokonce mají normální velikost varlat.

„Ačkoli vědci zkoumali několik strategií pro vývoj mužské antikoncepce, stále nemáme antikoncepční pilulky pro muže,“ řekl odpovídající autor Dr. Martin Matzuk , ředitel Centra pro objevování léků a předseda Ústavu patologie a imunologie. v Bayloru. „V této studii jsme se zaměřili na nový přístup – identifikaci malé molekuly, která by inhibovala serin/threonin kinázu 33 (STK33), protein, který je specificky vyžadovaný pro plodnost u mužů i u myší.“

„STK33 je proto považovaný za životaschopný cíl s minimálními obavami o bezpečnost antikoncepce u mužů,“ řekl Matzuk, který je na fakultě v Bayloru 30 let.

„Inhibitory STK33 byly popsané, ale žádný není STK33-specifický nebo účinný pro chemické narušení funkce STK33 v živých organismech.“

Nalezení účinného inhibitoru STK33

„Použili jsme technologii DNA-Encoded Chemistry Technology (DEC-Tec) ke screeningu naší mnohamiliardové sbírky sloučenin, abychom objevili silné inhibitory STK33,“ řekla první autorka MUDr. Angela Kuová, vědecká pracovnice v laboratoři Matzuk. Výzkumníci odhalili silné inhibitory specifické pro STK33, ze kterých úspěšně vytvořili upravené verze, aby byly stabilnější, silnější a selektivnější. „Mezi těmito upravenými verzemi se jako nejúčinnější ukázala sloučenina CDD-2807,“ řekla Kuová.

„Dále jsme testovali účinnost CDD-2807 na našem myším modelu,“ řekl spoluautor doktor Courtney M. Sutton, postdoktorand v laboratoři Matzuk. „Vyhodnotili jsme několik dávek a léčebných schémat, potom jsme určili pohyblivost spermií a počet u myší, stejně jako jejich schopnost oplodnit samice.

Sloučenina CDD-2807 účinně pronikala přes bariéru krev-testis a snižovala pohyblivost, počet spermií a plodnost myší, již při nízkých dávkách. „Potěšilo nás, že myši nevykazovaly známky toxicity léčby CDD-2807, že se sloučenina nehromadila v mozku a že léčba nezměnila velikost varlat, podobně jako u myší s knockoutem Stk33 a u mužů s mutací STK33,“ uvedl Sutton. „Důležité je, že antikoncepční účinek byl reverzibilní (návratný). Po skončení období bez užívání CDD-2807, se myším obnovila pohyblivost spermií a jejich počet, navíc byly myši opět plodné.“

„V našem článku také představujeme první krystalovou strukturu pro STK33,“ řekl spoluautor Dr. Choel Kim, docent biochemie a molekulární farmakologie a člen Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center v Baylor. „Naše krystalová struktura ukázala, jak jeden z našich silných inhibitorů interaguje s kinázou STK33 ve třech rozměrech. To nám umožnilo modelovat a navrhnout naši finální sloučeninu, CDD-2807, pro lepší vlastnosti podobné léku.

Článek byl upraven z tiskové zprávy AAAS, vědecká studie byla publikovaná v časopise Science, DOI10.1126/science.adl2688.

Rady | tipy | zajímavosti TOP 10 Vše

Vůbec první varlata vypěstovaná v laboratoři mohou být schopna produkovat spermie

21/02/2024 Iveta Mauci 0 komentářů spermie, umělé opladnění, varlata150 Zobrazení 3 min read

Podle studie publikované v International Journal of Biological Sciences, univerzitou Bar-Ilan, organoidy, neboli 3D miniorgány vypěstované v laboratoři, vytvořené převážně z kmenových buněk, otevřely nové způsoby modelování orgánů, včetně možností výzkumu chorobných stavů a testování terapeutických látek.

Během posledního desetiletí jsme viděli miniaturní mozky, srdce, plíce, žaludky a tlusté střevo, jejichž složitost a funkčnost se zvýšila. V současné době však neexistuje žádný organoid pro modelování varlat.

Vědci z Bar-Ilanské univerzity v Izraeli to změnili tím, že pěstují organoidy varlat (to je slovo pro jediné varle) z buněk neonatálních myší, které vytvářejí struktury připomínající varlata ve skutečném životě.

Umělá varlata jsou slibným modelem pro základní výzkum vývoje a funkce varlat, který lze převést do terapeutických aplikací pro poruchy sexuálního vývoje a neplodnosti.

Dysfunkční vývoj varlat může způsobit poruchy vývoje pohlaví (DSD), v dnešní době častěji označované jako intersex, což je skupina vzácných stavů zahrnujících geny, hormony a reprodukční orgány, včetně genitálií. Dysfunkční vývoj může také přispět k mužské neplodnosti, což je stav, kdy je málo známo o genetických a environmentálních mechanismech, které jsou jeho základem.

Myši použité ve studii byly geneticky upraveny, aby umožnily výzkumníkům sledovat přítomnost a stav Sertoliho buněk, které jsou nezbytné pro tvorbu varlat a produkci a vývoj spermií (spermatogenezi).

U čtyř až sedmidenních myší byla odebrána celá varlata; nezralé testikulární buňky byly disociovány na jednotlivé buňky a znovu sestaveny na kultivačním médiu obsahujícím faktory normálně přítomné ve varlatech. Vědci použili 3D kultivační systém pro podporu lepší tvorby a udržování varlat organoidů. Do druhého dne buňky vytvořily jasné organoidy a pokračovaly v růstu po dobu devíti týdnů, kdy se zhroutily.

Varlata se skládají ze dvou hlavních oddílů: provazce varlat, které se později stanou semenotvornými tubuly produkujícími spermie, a intersticiální oblastí, mechanickou podporou semenotvorných tubulů a producent testosteronu. Oba obsahují specifické typy buněk. Po 21 dnech obsahovaly organoidy všechny hlavní typy testikulárních buněk, včetně Sertoliho buněk, organizované způsobem, který se velmi podobal skutečným varlatům. Sertoliho buňky vytvořily četné tubulární struktury podobné semenotvorným kanálkům.

Navzdory relativnímu pohodlí při vytváření testikulárních organoidů pomocí neonatálních buněk odebraných z novorozených myší se výzkumníci pokusili použít embryonální buňky, které bylo třeba získat od březích samic. Jejich myšlení bylo toto: Novorozenecké buňky mají omezené využití, protože mnoho poruch souvisejících s vývojem varlat a dysfunkcí se vyskytuje v embryonálním stadiu. Pomocí stejné techniky úspěšně vypěstovali testikulární organoidy z embryonálních myších buněk s lépe definovanými tubulárními strukturami než organoidy odvozené z neonatálních buněk. Když se vědci pokusili použít buňky dospělých varlat, organoid vytvořit nedokázali.

Zatímco organoidy varlat nedokázaly produkovat spermie, objevily se známky naznačující, že by to mohlo být možné. Spermatogeneze je zdlouhavý proces, kdy kmenové buňky spermií podléhají dělení buněk za vzniku spermatid, které se vyvinou ve zralé spermie. Výzkumníci zjistili nízkou úroveň exprese markerů dělení buněk v organoidech, která se zdála být časově závislá, většinou mezi 21. a 42. dnem, což může naznačovat existenci malého množství plně zralých spermií v pozdějších fázích organoidní kultury.

Blízká podobnost organoidů se skutečnými varlaty znamená, že mohou být použity k lepšímu pochopení mechanismů zapojených do určování pohlaví a poskytují řešení pro mužskou neplodnost.

V budoucnu vědci plánují vyrábět organoidy pomocí lidských vzorků. Organoid varlat vyrobený z lidských buněk by mohl například pomoci dětem léčeným na rakovinu, která může narušit jejich schopnost produkovat funkční spermie. Předpokládají sběr nezralých spermií, které jsou zmrazené a později použité k vytvoření plodného organoidu produkujícího spermie.